ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Ушкалова Е.А.
Журнал «Трудный пациент» 2005, №2



ЗНАЧИМОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т. п.) во время беременности принимают более 90 % женщин. Согласно результатам эпидемиологических исследований, проводимых в различных странах, более 80 % женщин принимают во время беременности собственно лекарственные препараты.

Применение лекарственных средств при беременности является одной из наименее изученных проблем клинической фармакологии. В силу этических причин большие клинические исследования у беременных женщин не проводятся.

Ежегодно в мире рождается примерно 200 тыс. (3–5 % от живых новорожденных) детей с врожденными аномалиями, причем у 20 % из них отмечаются множественные аномалии. Оценить точный вклад лекарственных средств в развитие врожденной патологии сложно, прежде всего, из-за невозможности проведения рандомизированных исследований и отсутствия достоверных сведений о применении лекарственных средств беременными. Предположительно, они являются причиной 1–3 % врожденных аномалий.


ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ЕГО ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ЭМБРИОН
Критическими с точки зрения потенциальной опасности воздействия лекарственного средства на эмбрион являются периоды:
• предшествующий зачатию. В этот период наибольшую опасность представляет прием незадолго до зачатия (причем не только женщиной, но иногда и мужчиной) лекарственных средств, способных к кумуляции, которые могут продолжать циркулировать в организме матери в период органогенеза. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия;
• с момента зачатия до 11-го дня. В этот период эмбрион отвечает на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. Наблюдается высокая устойчивость к врожденным дефектам;
• с 11-го дня до 3-й недели развития. После 11-го дня начинается органогенез, поэтому данный период максимально опасен с точки зрения формирования врожденных аномалий и прием лекарственных средств особенно нежелателен. Считают, что период, когда лекарственные средства могут вызывать тератогенный эффект, весьма короток – с 31 по 81-й день после последней менструации. Поскольку все лекарственные средства, принимаемые внутрь, поступают в кровоток плода, ни одно из них не может рассматриваться как абсолютно безопасное в этот период;
• с 4-й по 9-ю неделю развития. В этот период лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей;
• с 9-й недели до родов. В этот период структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможно нарушение метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.


Механизмы влияния лекарственных средств на плод:
• прямое действие на плод, приводящее к повреждению, нарушению развития или смерти;
• нарушение функции плаценты, чаще всего путем сужения сосудов и уменьшения обмена газами и питательными веществами между матерью и ребенком;
• сокращение миометрия, приводящее к нарушению кровоснабжения плода.


ЗАВИСИМОСТЬ ТЕРАТОГЕННОСТИ ОТ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТОВ.
Cтепень проникновения через плацентарный период зависит от молекулярного веса, жирорастворимости, времени экспозиции:
• лекарственные вещества с низким молекулярным весом (< 600 г/моль) проходят через плацентарный барьер значительно лучше, чем препараты с более высоким молекулярным весом;
• лекарства, имеющие молекулярный вес > 1000 г/моль, очень редко проникают через плаценту. К таким препаратам относятся инсулин и гепарин, применение которых при беременности практически безопасно для плода;
• жирорастворимые средства значительно лучше проникают через плаценту, чем водорастворимые. По этому показателю гидрофильному лоратадину следует отдать предпочтение при назначении беременным перед жирорастворимым дифенгидрамином (димедролом), обладающим выраженным седативным эффектом;
• вероятность проникновения через плаценту зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому средства с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства.

КЛАССИФИКАЦИИ КАТЕГОРИЙ РИСКА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в разных странах разрабатывают классификации категорий риска при беременности. Наиболее широко применяемыми являются классификация FDA (США), классификация FASS (Швеция) и классификация ADEC (Австралия )
Определение категорий риска в классификациях:
• Food and Drug Administration (FDA),
• Australian Drug Evaluation Committee (ADEC)
• Swedish Catalogue of Approved Drugs (FASS)

КЛАССИФИКАЦИЯ КАТЕГОРИИ РИСКА
Категория А
• FDA (США).В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в первом триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод представляется маловероятной.
• ADEC (Австралия). ЛС, при применении которых большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось увеличения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод .
• FASS (Швеция). Медицинские продукты, при применении которых предположительно большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось нарушений репродукции, например повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных эффектов на плод. В эту категорию входят: ЛС, которые применяются в течение многих лет, ЛС, которые принимали многие беременные женщины и женщины детородного возраста, и ЛС, которые были изучены в удовлетворительных ретроспективных исследованиях

Категория В
• FDA (США). Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах).
• ADEC (Австралия). ЛС, при применении которых ограниченным количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не было выявлено повышения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод. В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к следующим трем подгруппам рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований у животных (включая изучение репродукции):
В1: В исследованиях на животных не получены доказательства повышенной частоты повреждений плода.
В2: Исследования на животных не адекватны и, возможно, недостаточны, имеющиеся данные не предоставляют доказательств повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.
В3: В исследованиях на животных получены доказательства повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.
• FASS (Швеция). Медицинские продукты, которые предположительно принимали ограниченное количество беременных женщин и женщин детородного возраста, и при применении которых на настоящий момент не выявлено каких-либо нарушений репродукции, например, повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод. В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к подгруппам В1, В2, В3 рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований репродукции у животных в соответствии со следующими определениями:
В1: Изучение токсичности не выявило повышенной частоты повреждения плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.
В2: Исследования репродукции на животных не адекватны или недостаточны, но имеющиеся данные не указывают на повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.
В3: Исследования репродукции на животных выявили повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию, значение которых для человека остается не ясным.

Категория С
• FDA (США). Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной, может оправдать его использование. Или исследования на животных и адекватные хорошие контролируемые исследования у беременных женщин не проводились.
• ADEC (Австралия). ЛС, которые наносили вред плоду или новорожденному, не вызывая аномалий, или могут быть заподозрены в подобном эффекте на основании их фармакологических свойств. Эти эффекты могут быть обратимыми. Медицинские продукты, которые в связи с их фармакологическими эффектами, не будучи непосредственно тератогенными, вызывали нарушения репродукции, которые чреваты риском для плода, или могут быть заподозрены в подобном эффекте.
• FASS (Швеция). В эту группу относят препараты, которые в экспериментальных исследованиях на животных приводили к повышенной частоте повреждений плода или других нарушений репродукции, значение которых для человека не ясно.

Категория D.
• FDA (США). Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы, или неэффективны).
• ADEC (Австралия). ЛС, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой. Эти препараты также могут обладать неблагоприятными фармакологическими эффектами.
• FASS (Швеция). Медицинские продукты, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой или которые могут быть заподозрены в этом на основании изучения токсических эффектов на репродукцию. Эта категория включает препараты с первичными тератогенными эффектами, которые могут прямо или косвенно оказывать вредный эффект на плод.

Категория X.
• FDA (США). Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть.
• ADEC (Австралия). ЛС, применение которых сопряжено с таким высоким риском нанесения необратимого повреждения плоду, что никогда не должны применяться при беременности или случае, когда существует возможность беременности.


В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA:
А – отсутствие риска;
В («best» – лучшие) – нет доказательств риска;
С («caution» – осторожность) – риск не исключен;
D («dangerous» – опасные) – риск доказан;
Х – противопоказаны при беременности.

К лекарственным средствам, обладающим наиболее высоким потенциалом тератогенного действия, относятся:
• фенитоин,
• карбамазепин,
• вальпроевая кислота и натрия вальпроат,
• литий,
• варфарин,
• ретиноиды,
• даназол.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ МОГУТ ОКАЗЫВАТЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ НА РОСТ И РАЗВИТИЕ ПЛОДА.

• Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента - вызывают почечную недостаточность у плода или новорожденного;
• Антитиреоидные препараты вызывают гипотиреоз у плода (при применении в чрезмерных дозах);
• Бензодиазепины вызывают лекарственная зависимость у плода;
• ß-блокаторы вызывают при применении на протяжении всей беременности возможное замедление роста (показано для атенолола и предполагается у других препаратов);
• Барбитураты вызывают лекарственную зависимость у плода;
• НПВС вызывают сужение ductus arteriosus (начиная со второго триместра и далее);
• Тетрациклины вызывают нарушение пигментации зубов, могут замедлять рост костей (короткое применение в начале первого триместра не приводило к тератогенному эффекту);
• Варфарин вызывает кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда интернациональное нормализованное соотношение находится в терапевтических пределах).


ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И БЕРЕМЕННОСТЬ
При назначении лекарственных средств беременным женщинам необходимо соблюдать следующие рекомендации:
• тщательно взвешивать потенциальную пользу применения лекарственного средства и его потенциальный вред (в обоих случаях, как в отношении матери, так и плода);
• по возможности, избегать применения лекарственных средств в первом триместре;
• не использовать комбинаций лекарственных средств и не использовать одновременно несколько лекарственных средств;
• использовать минимальную эффективную дозу (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени;
• если есть возможность, отдавать предпочтение местным лекарственным формам;
• информировать беременных женщин о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения;
• контролировать прием всех лекарственных средств беременной;
• контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.


Ушкалова Е.А.
Журнал «Трудный пациент» 2005, №2